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      新聞動態
      科研進展

      昆明植物所在真菌烯化吲哚生物堿的代謝耦合串聯機制解析中取得進展

      文章來源:植物化學與天然藥物重點實驗室  |  發布時間:2024-06-24  |  作者:邸迎彤,郝小江  |  瀏覽次數:  |  【打印】 【關閉

       

      Metabolon是代謝途徑中酶與酶形成的臨時的結構-功能復合體,可增加代謝流,一體化壓鑄目標產物。真菌烯化吲哚生物堿結構復雜多樣,展現出多種顯著的生物活性,是天然產物研究的熱點。其中,具有細胞毒活性的化合物(+)-notoamide B其非差向異構體(+)-versicolamide B共存于多種真菌中。雖然,蘋哪醇重排以及Diels–Alder?加成等步驟被認為包含在其生源合成,但它們的順序與機制一直懸而未決。北京大學深圳研究生院吳云東研究員團隊以及中國科學院昆明植物研究所植物化學與天然藥物重點實驗室郝小江研究員團隊合作開展天然產物生物合成機制的研究。日前,兩個團隊合作解析了普遍共存的兩種生物堿的生物合成途徑,提出SpeF/SpeG metabolon?一體化壓鑄notoamide E,?生成?(+)-notoamide B?(+)-versicolamide B?的機制。


      圖1?(+)-notoamide B其非差向異構體(+)-versicolamide B?的生物合成途徑

      研究團隊首先采用antiSMASH工具在赭曲霉基因組中識別出生物合成notoamides的基因簇spe。通過基因敲除、異源重建以及天然產物化學方法,驗證了spe基因簇編碼的FAD氧化酶SpeFP450氧化酶SpeG,(+)-notoamide E(+)-notoamide B(+)-versicolamide B轉化中依次發揮關鍵作用(圖1)。通過飼喂實驗以及結構分析,進一步明確了SpeG?的底物是活性環氧中間體,且其起始氧化位置在C-17,隨后異構化為關鍵的含環氧的氮雜二烯正離子中間體tau-MA。化學計算和勢能面分析揭示了IEDDAInverse-Electron-Demand Diels-Alder)是構建這兩個化合物二氮辛烷結構單元的主要機制。而隨后的環氧開環,C3-O鍵斷裂比C2-O更有利,這與最終產物結構相吻合。由于這兩個過程能壘較低,產量與計算基本一致,研究人員推測這兩個過程并不需要對底物的專一性識別。隨后,研究人員進行了蛋白共定位分析和酵母雙雜實驗,結果顯示,SpeFSpeG之間可以發生互作,形成穩定的Metabolon,有助于不穩定的環氧中間體在兩個蛋白之間傳遞,驗證了生物合成機制的合理性(圖2)。這一發現不僅為研究人員深入理解notoamides的生物合成機制提供了新視角,也為未來的合成生物學和代謝工程研究奠定了堅實基礎。


      圖2?SpeFSpeG之間的互作研究

      近日,這一成果以Deciphering fungal metabolon coupling tandem inverse-electron-demand Diels-Alder reaction and semipinacol rearrangement for the biosynthesis of fused polycyclic alkaloids?為題在線發表在化學國際期刊Science China Chemistry。中國科學院昆明植物研究所劉帥博士,邸迎彤研究員,以及北京大學深圳研究生院續文強博士為論文第一作者,昆明植物研究所植物化學與天然藥物重點實驗室邸迎彤研究員、郝小江研究員以及北京大學深圳研究生院吳云東研究員為論文通訊作者。此外,上海交通大學的唐滿成教授,中國科學院昆明植物研究所的曹明明研究員、楊俊波研究員、郭晗研究員、曾英研究員、徐梓斐副研究員、陳定康、常耀文、湯紅玉、貴州醫科大學天然產物中心苑春茂研究員參與了部分工作。研究得到了國家自然科學基金(U1812403,2193304,81573323,31770392,22177050)、云南省科技廳項目(202003AD150012,202201AS070040,?202302AA310035)等項目的資助。?

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